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高远/陈鹏课题组合作实现生物正交前药的肿瘤靶向激活

发?#38469;?#38388;:2018-11-30 | 【打印】 【关闭】

  近日,国家纳米科学中心高远课题组与?#26412;?#22823;学陈鹏课题组合作,协同利用酶触发的超?#32959;?#33258;组装和生物正交断键反应,在肿瘤细胞内部实现原位、特异的前药激活,不仅极大地降低了抗癌药物的毒副作用,而且增强了靶向活化能力。相关成果以“Synergistic Enzymatic and Bioorthogonal Reactions for Selective Prodrug Activation in Living Systems”为题在Nature Communications杂志发表(Nat. Commun. 2018, 9, 5032. DOI: 10.1038/s41467-018-07490-6)

  虽然化疗药物是目前抗肿瘤治疗的主要手段之一,但其毒副作用极大地限制了给药剂量,并往往导致肿瘤的复发。肿瘤选择性的前药(Prodrug)策略能够在肿瘤靶向区域内特异性活化和释放药物,在?#32435;?#33647;物理化、生物及药代动力学性质,降低化疗药物毒副作用等方面具有突出优势。相比于以大?#32959;?#25239;体为代表的主动靶向和以纳米粒子为代表的被动靶向策略,利用肿瘤过表达的酶、活性氧、硫化氢?#20219;?#29615;境特点,以小?#32959;?#32473;药方式在肿瘤原位构建超?#32959;?#32452;装体是一种全新的靶向模式,在递送效率、生物安全等方面具有独特的优势。该工作设计合成了带有前药激活开关Tetrazine的酶响应组装前体短?#27169;?#21033;用宫颈癌细胞过表达的磷酸酶,在肿瘤原位构建功能纳米组装体,使前药激活开关获得肿瘤靶向性并且大量富集。后续使用的阿?#39038;?#21069;药TCO-DOX (其中,TCO为生物正交脱笼基团)在正常细胞或组织内没有激活,不产生毒性;而在肿瘤内则能被高效激活,显著提高了癌细胞的杀伤效果(1)。该工作通过酶触发的超?#32959;?#33258;组装获得肿瘤靶向性,协同生物正交断键反应实现时空可控的前药激活,构建了安全?#34892;?#30340;肿瘤抑制策略,为扩大化疗药物的治疗窗口提供了新思路。

  

                                                              图1 协同利用酶触发的超?#32959;?#33258;组装和生物正交断键反应,实现肿瘤细胞特异的前药激活

  通过靶向肿瘤细胞过表达的磷酸酶,癌细胞与正常细胞得以?#34892;?#21306;分。在宫颈癌HeLa细胞内,由于过表达磷酸酶的作用,当前体浓度高于临界组装浓度时,发生超?#32959;?#33258;组装,使前药激活开关Tetrazine?#32959;?#24471;以在肿瘤细胞内特异富集。而正常细胞HUVECs的磷酸酶水平?#31995;停?#21017;不会发生自组装和Tetrazine富集。因此,通过酶触发超?#32959;?#33258;组装实现肿瘤细胞靶向(2a),为进一步在肿瘤细胞内特异激活前药奠定了基础。阿?#39038;?#32463;TCO修饰后的前药TCO-Dox能显著降低细胞毒性,但癌细胞特异富集的Tetrazine?#32959;?#33021;够特异激活TCO-Dox,发挥其杀伤癌细胞的作用,显著抑制癌细胞活性(2 b-d)

    

                            图2 酶触发超?#32959;?#33258;组装获得肿瘤靶向性,生物正交前药显著降低了对正常细胞的毒副作用,并可在癌细胞内特异激活

  动物模型研究进一步证明Tetrazine开关能够选择性富集在肿瘤组织内,并特异激活前药释放阿?#39038;兀?#20351;得肿瘤组织内阿?#39038;?#27987;度显著高于肝脏等正常组织。肿瘤治疗实验表明,自组装与生物正交反应的协同效应,能够显著抑制肿瘤生长,并具有良好的生物安全性(图3)。

  

                                                      图3 酶触发的超?#32959;?#33258;组装与生物正交断键反应的协同效应,?#19978;?#33879;抑制肿瘤生长                 

  高远课题组长期致力于生理条件下的超?#32959;?#33258;组装体系的研究及其在肿瘤诊疗领域的应用。利用活体内不同类型的生物化学反应,实现了活体内的可控超?#32959;?#33258;组装。同时发展了药物递送的超?#32959;?#32452;装体,在肿瘤诊?#29616;?#30103;方面进行了较为系统的基础及应用研究,取得了诸多创新性成果。相关工作发表于Nature CommunicationsJACSAdvanced MaterialsACS Nano等期刊。陈鹏课题组在国际?#19979;?#20808;提出并发展了生物正交断键反应(Bioorthogonal Cleavage Reactions),相关研究一直处于国际领?#20154;?#24179;。上述工作主要由高远课题组的博士后姚庆鑫,陈鹏课题组的博士研究生林锋等合作完成;并得到了国家重点研发计划(2017YFA02059012016YFA0501501)、国家自然科学基金(2167503621521003)、中科院人才项目的支持。

  论文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-018-07490-6

  

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